編者按：
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》面向社會(huì)公開(kāi)發(fā)布，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極作用。
《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版主要介紹有關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考通報(bào)品種在我國(guó)臨床使用情況，評(píng)估其在我國(guó)的效益/風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全面了解和掌握國(guó)際最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息，降低或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。
本期通報(bào)品種為睪酮藥品，此類藥品為外源性的類固醇激素，用于補(bǔ)充男性體內(nèi)缺乏的睪酮。近年國(guó)外藥政部門多次發(fā)布消息，提醒此類產(chǎn)品存在心血管風(fēng)險(xiǎn)。為使醫(yī)務(wù)工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解這類藥品的安全性問(wèn)題，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，特通報(bào)此類品種。
關(guān)注睪酮藥品的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)
睪酮是維持男性生長(zhǎng)發(fā)育和雄性特征的一種非常重要的激素。在性腺機(jī)能減退男性中，睪酮水平異常偏低，影響了正常的性發(fā)育。睪酮藥品通過(guò)彌補(bǔ)體內(nèi)缺乏的性激素，有助于恢復(fù)男性正常的睪酮水平，以確保男性正常的性發(fā)育、成熟。
目前，我國(guó)上市的睪酮藥品包括甲睪酮片、丙酸睪酮注射液、十一酸睪酮膠丸、十一酸睪酮注射液、十一酸睪酮軟膠囊、睪酮貼劑等。其中甲睪酮片、丙酸睪酮注射液為《國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）》品種。
一、國(guó)外監(jiān)管部門發(fā)布的關(guān)于睪酮藥品的安全性信息
2014年以來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛(wèi)生部等國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)，相繼發(fā)布了關(guān)于睪酮藥品的安全性信息，主要涉及到與心血管方面相關(guān)的可能風(fēng)險(xiǎn)。
FDA在2014年1月開(kāi)始評(píng)估睪酮藥品治療與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性，該評(píng)估以兩項(xiàng)表明睪酮藥品增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立研究【1,2】為基礎(chǔ)。2014年6月，F(xiàn)DA發(fā)布信息，要求在說(shuō)明書警告和注意事項(xiàng)中加入靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。2015年3月，F(xiàn)DA發(fā)布更新信息，認(rèn)為使用睪酮藥品發(fā)生卒中、心臟病發(fā)作和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高，要求睪酮制造商在產(chǎn)品說(shuō)明書上詳細(xì)說(shuō)明適應(yīng)癥以及尚未在高齡所致睪酮水平降低的治療中證實(shí)這些藥物的獲益和安全性，同時(shí)還要求在說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)和注意事項(xiàng)中添加“服用睪酮的患者心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險(xiǎn)可能增加”的相關(guān)信息等。2016年10月，F(xiàn)DA再次發(fā)布消息，要求在說(shuō)明書警告以及藥物濫用和依賴部分中加入新的信息，警示濫用睪酮藥品所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常包括心臟病發(fā)作、心力衰竭、卒中、抑郁、敵對(duì)、攻擊性、肝毒性和男性不育癥等。
同樣基于上述發(fā)表的兩項(xiàng)研究，EMA在2014年4月開(kāi)始對(duì)睪酮藥品進(jìn)行評(píng)估，關(guān)注對(duì)心臟的不良反應(yīng)。2014年11月，EMA在歐盟范圍內(nèi)完成了對(duì)睪酮藥品的評(píng)估，并得出結(jié)論：沒(méi)有一致證據(jù)表明體內(nèi)缺乏睪酮男性在使用睪酮藥品時(shí)可增加心臟問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)，建議該類藥物可繼續(xù)用于其獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥，并要求制藥廠商更新說(shuō)明書，修改警告和注意事項(xiàng)。
2014年7月，加拿大衛(wèi)生部做出評(píng)估：使用睪酮藥品可能與潛在危及生命的心血管危險(xiǎn)相關(guān)。加拿大衛(wèi)生部完成的一項(xiàng)安全性回顧研究發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的證據(jù)提示應(yīng)用睪酮替代藥品可出現(xiàn)嚴(yán)重和可能危及生命的心臟和血管問(wèn)題，如心臟病發(fā)作、卒中、肺或下肢血栓、心律失常或加重其程度。這些證據(jù)來(lái)源于已發(fā)布文獻(xiàn)和國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)收集案例。加拿大衛(wèi)生部要求制藥廠商修訂產(chǎn)品說(shuō)明書以提示該風(fēng)險(xiǎn)。
二、關(guān)于睪酮藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況
1. 國(guó)內(nèi)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況
2004年1月1日至2016年5月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到睪酮藥品病例報(bào)告311例，其中嚴(yán)重報(bào)告28例，占比9.00%，無(wú)死亡病例。不良反應(yīng)主要累及胃腸損害（20.86%）、皮膚及其附件損害（17.01%）、全身性損害（10.43%）等。其中涉及到心血管系統(tǒng)損害病例報(bào)告數(shù)占總報(bào)告的5.47%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心悸、高血壓、心律失常、心力衰竭等。未收到國(guó)外關(guān)注的心臟病發(fā)作、腦卒中、靜脈血栓等不良反應(yīng)病例報(bào)告。
2. WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況
以睪酮的英文名稱“testosterone”檢索WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，截止到2016年5月31日，共檢索到睪酮藥品的不良反應(yīng)報(bào)告22135例，不良反應(yīng)表現(xiàn)42987例次。主要累及系統(tǒng)為全身性損害、生殖系統(tǒng)損害、精神疾病等。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為藥物無(wú)效（2139例次）、睪酮降低（2095例次）、心肌梗塞（1727例次）、疼痛（1497例次）、腦卒中（1059例次）、注射部位反應(yīng)（1009例次）、栓塞（997例次）、情緒不穩(wěn)（997例次）、深靜脈血栓形成（898例次）等。國(guó)外關(guān)注的心肌梗塞、腦卒中、靜脈血栓等風(fēng)險(xiǎn)例次排名位居前列。
3．國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)情況
檢索中國(guó)知網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，涉及睪酮藥品安全性文獻(xiàn)43篇，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞壓積升高、血紅蛋白升高、血清前列素特異抗原升高、痤瘡、肝腎損害、肝功異常、下肢水腫、惡心、胃部不適、頭暈、頭痛、潮紅、牙齦增生、體重增加、血壓升高、多毛等。未發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)事件的報(bào)道。
三、建議
1.醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注睪酮藥品的心臟病發(fā)作、卒中和死亡等風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中加強(qiáng)睪酮激素水平的檢測(cè)，如發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥品不良反應(yīng)及時(shí)上報(bào)。
2.患者在使用睪酮藥品過(guò)程中，當(dāng)出現(xiàn)胸痛、呼吸急促或呼吸困難、身體部分或一側(cè)虛弱、口齒不清等癥狀時(shí)，請(qǐng)立即就醫(yī)。
3.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并及時(shí)將相關(guān)安全性信息傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者。
參考文獻(xiàn)
1.Vigen R, O'Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.
2. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, et al. (2014) Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy Prescription in Men. PLoS ONE 9(1): e85805. doi:10.1371/journal.pone.0085805.
（文章轉(zhuǎn)自廣東省食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站）
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